Hòa thượng xuất gia năm lên 10 tuổi với Đại lão Hòa thượng Thích Trí Đức (1909-1999) tại tổ đình Huê Nghiêm (Thủ Đức); năm 1957, được Hòa thượng bổn sư gửi đến tu học tại Phật học đường Nam Việt - chùa Ấn Quang; thọ giới Tỳ-kheo năm 1960, nối dòng Thiền Lâm Tế Gia Phổ đời thứ 41.

Năm 1965 - 1972, du học tại Nhật Bản (Đại học Rissho, Tokyo). Sau khi về nước, được Giáo hội Phật giáo Việt Nam Thống nhất bổ nhiệm đảm trách Vụ trưởng Vụ Phiên dịch và trước tác thuộc Tổng vụ Hoằng pháp (1973 - 1975).

Suy tôn Trưởng lão Hòa thượng Thích Trí Quảng lên ngôi vị Quyền Pháp chủ Giáo hội Phật giáo Việt Nam

Tiếp đó, Hòa thượng được cử làm Tổng vụ trưởng Tổng vụ Thanh niên Giáo hội Phật giáo Việt Nam Thống nhất (Ấn Quang, 1975 - 1981), Thư ký Đoàn đại biểu Giáo hội Phật giáo Việt Nam Thống nhất tham dự Hội nghị Thống nhất Phật giáo Việt Nam (1981).

Sau khi GHPGVN thành lập (7-11-1981), Hòa thượng được suy cử Ủy viên Hội đồng Trị sự, Ủy viên Ban Thường trực Hội đồng Trị sự, Trưởng ban Hoằng pháp Trung ương; Phó Trưởng ban Trị sự kiêm Trưởng ban Hoằng pháp Thành hội Phật giáo TP.HCM (1982), Phó Trưởng ban Thường trực kiêm Trưởng ban Hoằng pháp Thành hội Phật giáo TP.HCM, rồi Trưởng ban Trị sự GHPGVN TP.HCM (11-1998 đến nay).

Hòa thượng được suy cử đảm nhiệm Phó Chủ tịch Hội đồng Trị sự (2002), Phó Viện trưởng Học viện Phật giáo VN tại TP.HCM (2002), Viện trưởng Học viện Phật giáo VN tại TP.HCM (2008 đến nay), Viện trưởng Viện Nghiên cứu Phật học VN (2002 - 2012), Trưởng ban Phật giáo Quốc tế Trung ương (2007 - 2017), Tổng Biên tập Báo Giác Ngộ (1989 đến nay)…

Từ tháng 7-2015, Hòa thượng được suy tôn ngôi vị Phó Pháp chủ Hội đồng Chứng minh; suy tôn Phó Pháp chủ kiêm Giám luật Hội đồng Chứng minh tại Đại hội đại biểu toàn quốc lần thứ VIII (2017), Đệ nhất Phó Pháp chủ kiêm Chủ tịch Hội đồng Giám luật thuộc Hội đồng Chứng minh GHPGVN (7-2020).

Tại phiên họp đặc biệt của Ban Thường trực Hội đồng Chứng minh (1-12-2021), Hòa thượng được chư tôn Trưởng lão nhất tâm đề cử đảm nhiệm Quyền Pháp chủ. Ngày 14-12-2021, Ban Thường trực Hội đồng Chứng minh có văn bản chính thức thông báo đến Hội đồng Chứng minh, Hội đồng Trị sự để tiến hành nghi thức suy tôn theo quy định của Hiến chương.

Trưởng lão Hòa thượng Thích Trí Quảng được cung thỉnh vào ngôi vị Hòa thượng Đường đầu của nhiều Đại giới đàn tổ chức ở các tỉnh, thành phố phía Nam và Tây Nguyên, như Đại giới đàn Huệ Thành (2012), Đại giới đàn Đồng Huy (2016), Đại giới đàn Trí Tịnh (2016, 2018), Đại giới đàn Pháp Hải (2017), Đại giới đàn Hoằng Đức (2018), Đại giới đàn Đạt Đồng (2020)...; làm Giới sư, Tuyên Luật sư, Chứng minh cho nhiều Đại giới đàn khác.

Trưởng lão Hòa thượng là vị lãnh đạo Phật giáo TP.HCM kế thừa Đại lão Hòa thượng Thích Trí Tịnh (1917-2014), Đại lão Hòa thượng Thích Thiện Hào (1911-1997), là vị chủ trương kiến thiết, đại trùng tu các công trình lớn như cơ sở 2 Học viện Phật giáo VN tại TP.HCM (xã Lê Minh Xuân, huyện Bình Chánh), Việt Nam Quốc Tự (quận 10), chùa Thanh Tâm (Phật Cô Đơn, huyện Bình Chánh), chùa Phổ Quang (quận Tân Bình)…

Trưởng lão Hòa thượng Thích Trí Quảng là vị giảng sư có hàng ngàn pháp thoại, biên soạn và là tác giả của hàng chục đầu sách đã xuất bản trong nước, được kết tập trong Trí Quảng toàn tập với các phần nghi thức hành trì tâm linh, thuyên giải kinh điển, các phát biểu, nhận định, đạo từ, tham luận, bài viết… (đang được thực hiện, đã xuất bản 7 cuốn).