Lớn lên, năm 16 tuổi (1274), Ngài được lập làm Đông cung Thái tử và cùng năm Ngài kết duyên cùng công chúa Quyên Thánh, trưởng nữ Hưng Đạo Đại Vương. Vua Trần Thánh Tông đã mời các bậc lão thông Nho giáo, Tứ thư, Ngũ kinh để dạy cho Ngài như Lê Phụ Trần, Nguyễn Thánh Huấn, Nguyễn Sĩ Cố v.v… tất cả đều hết lòng dạy dỗ. Chính Vua cha cũng đã soạn Di hậu lục để dạy dỗ cho Thái tử cách xử thế, chuẩn bị nối nghiệp sau nầy.

Về Phật pháp, Ngài học đạo với Tuệ Trung Thượng Sĩ, được Thượng Sĩ hết lòng hướng dẫn và trao đổi những yếu nghĩa Thiền tông. Ngài tâm đắc nhất là câu: "Phản quan tự kỷ bổn phận sự, bất tùng tha đắc” (Quan sát lại chính mình đó là bổn phận, không do người khác làm được) và tôn thờ Tuệ Trung Thượng Sĩ làm Thầy. Ngài thường tới lui chùa Tư Phúc trong kinh thành để tụng kinh, tọa thiền, lễ bái Tam bảo.

Năm 21 tuổi (1279), Ngài được Trần Thánh Tông truyền ngôi, trị vì thiên hạ Đại Việt, lấy đức trị vì, dân chúng an cư lạc nghiệp, lấy niên hiệu là Thiệu Bảo.

Trước thảm họa ngoại xâm, quân Nguyên - Mông chuẩn bị xâm chiếm nước Nam. Năm 1282, Ngài chủ trì Hội nghị Bình Than để lấy ý kiến toàn dân trong cuộc chiến tranh vệ quốc vĩ đại. Năm 1284, trước khi cuộc chiến tranh diễn ra, Ngài chủ trì Hội nghị Diên Hồng, lấy ý kiến các vị Bô lão, những người đứng đầu các Bộ lạc. Toàn thể hội nghị già trẻ, gái trai đều một lòng tung hô quyết chiến.

Năm 1285, với tinh thần bảo vệ dân tộc, Tổ quốc của toàn dân, Ngãi đã lãnh đạo và chiến thắng cuộc xâm lăng Nguyên – Mông lần thứ nhất.

Với ý đồ bành trướng Phương Nam, tiến chiếm Chiêm Thành, làm bàn đạp thôn tính Đại Việt, Trần Nhân Tông lại một lần nữa lãnh đạo cuộc chiến tranh vệ quốc vĩ đại, với sự quyết tâm chiến thắng của toàn quân, toàn dân, Ngài đã chiến thắng quân Nguyên – Mông lần thứ hai năm 1288. Cảm hứng trước sự chiến thắng của dân tộc, Ngài đã làm hai câu thơ lưu lại:

"Xã tắc hai phen chồn ngựa đá

Non sông muôn thuở vững âu vàng”

(Xã tắc lưỡng hồi lao thạch mã

Sơn hà thiên cổ điện kim âu)

Sau khi đất nước thanh bình, dân chúng an cư lạc nghiệp, Ngài đã củng cố triều đình, phủ dụ, đoàn kết toàn dân, xây dựng và phát triển đất nước trong thời hậu chiến. Với mục đích chủ hòa, Ngài đã bỏ qua những lỗi lầm đã có của quần thần cũng như thân tộc.

Năm 41 tuổi (1293), Ngài nhường ngôi cho con là Trần Anh Tông lên làm Thái Thượng Hoàng.

Năm 1294, Ngài cầm quân sang chinh phạt Ai Lao, giữ yên bờ cõi và làm cho nước Triệu Voi tiếp tục thần phục Đại Việt.

Sau khi chinh phạt Ai Lao, Ngài trở về Hành cung Vũ Lâm – Ninh Bình, cầu Quốc sư Huệ Tuệ làm lễ Xuất gia, tập sự tu hành tại đây một thời gian.

Năm 1299. Ngài quyết tâm trở lại thăm Kinh sư lần cuối, rồi đi thẳng lên núi Yên Tử - Quảng Ninh quyết chí tu hành, tham thiền nhập định, lấy tên là "Hương Vân Đại Đầu Đà” và độ Đồng Kiên Cương làm đệ tử và ban pháp hiệu là Pháp Loa.

Năm 1301, Ngài hạ san, đi thăm hữu nghị đất nước Chiêm Thành và nghiên cứu về tôn giáo, tạo lập mối quan hệ hợp tác, hòa bình, hữu nghị với các nước lân bang. Trở về chùa Phổ Minh phủ Thiên Trường giảng kinh, thuyết pháp, mở Hội đại thí vô lượng cho nhân dân.

Năm 1304, Ngài chống gậy trúc dạo đi khắp nước Đại Việt, khuyến khích muôn dân giữ năm giới, tu hành Thập thiện, dẹp bỏ những nơi thờ cúng không đúng Chính pháp, loại bỏ những điều mê tín dị đoan v.v… Ngài đến Bố Chánh – Quảng Bình lập am Tri Kiến và lưu lại đây một thời gian. Sau đó, được Vua Trần Anh Tông thỉnh vào nội cung để truyền giới Bồ tát cho Bá quan văn võ, quần thần.

Sau chuyến thăm hữu nghị Chiêm Thành năm 1301, Ngài có hứa đính hôn Công chúa Huyền Trân cho Vua Chiêm là Chế Mân. Năm 1305, Vua Chiêm Thành sai Chế Bồ Đài và phái đoàn ngoại giao mang vàng, bạc… sính lễ cầu hôn. Đến năm 1306, Ngài đứng ra chứng minh hôn lễ giữa Công chúa Huyền Trân và Chế Mân – Vua Chiêm Thành.

Trước thành quả ngoại giao hôn phối ấy, Vua Chiêm đã dâng hai quận Châu Ô, Châu Rí cho Đại Việt làm quà sính lễ. Đây chính là điều kiện giúp cho Đại Việt mở rộng bờ cõi về phương Nam là Thuận Hóa (Huế).

Năm 1307, Ngài truyền Y Bát lại cho Tôn giả Pháp Loa, lên làm Sơ Tổ Trúc Lâm và Pháp Loa là Tổ thứ hai của Thiền phái Trúc Lâm. Trong thời gian đó, Ngài thường lui tới chùa Báo Ân Siêu Loại, Sùng Nghiêm Hải Duơng, Vĩnh Nghiêm Lạng Giang, chùa Từ Lâm, chùa Quỳnh Lâm Đông Triều để giảng kinh, thuyết pháp và chứng minh các Lễ hội…

Sau khi truyền Y Bát cho Tôn giả Pháp Loa, Ngài tập trung biên soạn Kinh sách và Ngữ lục. Qua đó, Ngài đã để lại cho đàn hậu học một số tài liệu vô cùng quý báu như: Trần Nhân Tôn thi tập, Đại Hương Hải Ấn thi tập, Tăng-già toái sự, Thạch thất mỵ ngữ, Trung Hưng thực Lục, Truyền đăng lục v.v….

Trước khi nhập diệt, Ngài đã để lại bài kệ Pháp Thân Thường Trụ qua sự trả lời cho thị giả hầu cận bên Ngài là Bảo Sát: "Tất cả pháp không sanh/ Tất cả pháp không diệt/ Ai hiểu được như vầy/ Thì chư Phật hiện tiền/ Nào có đến có đi” (Nhất thiết pháp bất sanh/ Nhất thiết pháp bất diệt/ Nhược năng như thị giải/ Chư Phật thường tại tiền/ Hà khứ lai chi hữu).

Theo sử cũ, Ngài xả báo an tường, thâu thần thị tịch ngày 01/11/Mậu Thân (1308). Thọ thế 51 năm tại am Ngọa Vân – Đông Triều – Quảng Ninh. Vua Trần Anh Tông cung thỉnh nhục thân Ngài về kinh đô Thăng Long cử hành Quốc tang trong thời gian hai tuần. Sau đó, Vua quan, quần thần, văn võ bá quan, đệ tử Pháp Loa, Bảo Sát và chúng Tăng trong nước cử hành Lễ Trà tỳ.

Sau khi thu nhặt Xá lợi, Xá lợi được chia làm hai phần, một phần xây tháp thờ ở Lăng Quý Đức phủ Long Hưng – Thái Bình; một phần xây tháp tôn thờ tại chùa Vân Yên – Yên Tử, Quảng Ninh, lấy hiệu là Huệ Quang Kim Tháp, dâng Thánh hiệu: Đại Thánh Trần Triều, Trúc Lâm Đầu Đà, Tịnh Tuệ Giác Hoàng Điều Ngự Phật Tổ.

Nam Mô Trúc Lâm Sơ Tổ Điều Ngự Giác Hoàng Trần Nhân Tông, Tổ Sư tác đại chứng minh.